Alkeran®: склад і форма випуску
Alkeran® випускається у формі таблеток. Одна таблетка містить 2 мг мелфалану — цитотоксичної діючої речовини. Таке дозування дозволяє точно підібрати добову кількість препарату, яку розраховують за масою тіла пацієнта і ділять на кілька прийомів.
Окрім діючої речовини таблетка містить допоміжні речовини, і підвищена чутливість до будь-якої з них виключає застосування препарату. Мелфалан — активно діючий цитотоксичний засіб, тому лікування проводять виключно під наглядом лікаря, який має досвід застосування препаратів цієї групи.
Як діє Alkeran®
Мелфалан є двофункціональною алкілуючою сполукою. Кожна з двох біс-2-хлоретильних груп утворює проміжну карбонієву сполуку, і саме ці проміжні продукти забезпечують алкілування: вони ковалентно зв'язуються з атомом азоту в положенні 7 молекули гуаніну, що входить до складу ДНК.
Результатом стають поперечні зв'язки між двома ланцюгами ДНК. Зшиті ланцюги не можуть розійтися, і поділ клітини стає неможливим — на цьому й побудований протипухлинний ефект препарату. Цим само пояснюється і його головна небажана дія: найуразливішими є клітини, що швидко діляться, насамперед клітини кісткового мозку, тому пригнічення кровотворення закономірно супроводжує лікування.
Показання до застосування
Препарат показаний для лікування множинної мієломи. Це єдине показання, і призначають його в межах спеціалізованої протипухлинної терапії, а не як засіб для полегшення окремих симптомів.
Схему лікування обирає лікар. Препарат застосовують як окремо, так і в поєднанні з преднізоном, а також у комбінаціях з леналідомідом і преднізоном або з талідомідом і преднізоном чи дексаметазоном. Вважається, що застосування разом з преднізоном може бути ефективнішим, ніж застосування самого лише мелфалану.
Спосіб застосування та дозування
Схем лікування множинної мієломи існує багато, тому докладні вказівки лікар бере зі спеціалізованої наукової літератури. Типова схема прийому всередину — 0,15 мг на кілограм маси тіла на добу, розділені на кілька прийомів, протягом 4 днів; курс повторюють кожні 6 тижнів. Лікування обома препаратами, мелфаланом і преднізоном, зазвичай проводять з перервами, а продовження терапії довше ніж рік у пацієнтів, які відповідають на лікування, кращих результатів не давало. Літнім людям препарат призначають у звичайних дозах, спеціальних даних для цієї вікової групи немає; дітям він у звичайному діапазоні доз показаний украй рідко, тому докладних рекомендацій щодо дозування для них не існує.
Контроль аналізів і підбір дози
Оскільки препарат пригнічує функцію кісткового мозку, під час лікування часто контролюють показники загального аналізу крові та за потреби змінюють дозу. Всмоктування препарату при прийомі всередину непостійне, тому для досягнення потенційно терапевтичної концентрації в плазмі дозу іноді обережно підвищують — аж до появи ознак пригнічення кісткового мозку. При порушенні функції нирок кліренс мелфалану може знижуватися: наявні фармакокінетичні дані не вимагають обов'язкового зменшення дози, але початкову дозу розумно зменшити, доки не стане зрозумілою переносимість.
Профілактика тромбоемболічних ускладнень
Профілактику тромбозів проводять щонайменше протягом перших 5 місяців лікування, особливо за наявності додаткових факторів ризику; рішення про конкретні заходи ухвалюють після ретельної оцінки цих факторів у кожного пацієнта. Якщо тромбоемболічне ускладнення все ж розвинулося, препарат відміняють і починають стандартну протизсідальну терапію. Після стабілізації стану та лікування ускладнень лікар заново оцінює співвідношення користі та ризику і може відновити прийом мелфалану в комбінації з леналідомідом і преднізоном або талідомідом і преднізоном чи дексаметазоном у вихідній дозі, при цьому протизсідальне лікування продовжують протягом усього курсу.
Протипоказання
Формальних протипоказань у препарату два. Перше — підвищена чутливість до мелфалану або будь-якої допоміжної речовини. Друге — період грудного вигодовування: годувати дитину груддю під час лікування не можна.
Нечисленність протипоказань не означає, що препарат безпечний. Основні обмеження сформульовані як запобіжні заходи: обов'язковий нагляд досвідченого лікаря, регулярний контроль показників крові, відмова від живих вакцин і надійна контрацепція. Усі ці умови обговорюють з лікарем до початку лікування.
Особливі вказівки та запобіжні заходи
Головний об'єкт контролю під час лікування — кровотворення. Мелфалан сильно пригнічує функцію кісткового мозку, тому показники крові перевіряють суворо і регулярно: це дозволяє не допустити надмірної мієлосупресії та незворотної аплазії кісткового мозку. Кількість клітин крові може знижуватися і після припинення лікування, тому за перших ознак вираженого зменшення кількості лейкоцитів або тромбоцитів терапію тимчасово переривають. Особлива обережність потрібна тим, хто нещодавно отримував променеву терапію або хіміотерапію: токсична дія на кістковий мозок може посилитися.
У тварин мелфалан виявив мутагенні властивості, а у пацієнтів, які його отримували, виявляли хромосомні аберації. Повідомлялося, що препарат здатний спричиняти лейкоз, особливо у літніх пацієнтів після тривалої комбінованої терапії та опромінення; порівняльне дослідження у хворих на рак яєчника показало, що алкілуючі сполуки, зокрема мелфалан, значуще збільшують частоту гострого лейкозу. Тому до початку лікування ризик вторинного гострого мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичних синдромів зіставляють з очікуваною користю — тим більше що комбінації з талідомідом або леналідомідом і преднізоном цей ризик підвищують, — а до, під час і після терапії лікар регулярно обстежує пацієнта, щоб вчасно виявити новоутворення. Важливо враховувати й таке:
- живі вакцини при імуносупресії не застосовують: вони можуть спричинити інфекцію;
- при порушенні функції нирок кліренс мелфалану знижується, а уремія додатково пригнічує кістковий мозок — може знадобитися зменшення дози і пильний нагляд;
- комбіновані пероральні контрацептиви пацієнткам з множинною мієломою не рекомендуються через підвищений ризик венозної тромбоемболічної хвороби;
- якщо жінка приймає такі контрацептиви, їй слід перейти на інший надійний метод, наприклад на таблетки, що містять лише прогестаген;
- після відміни комбінованого контрацептиву підвищений ризик тромбозу зберігається ще 4–6 тижнів;
- вплив препарату на здатність керувати транспортом і працювати з механізмами не вивчався.
Лікарські взаємодії
Описаних взаємодій небагато, але кожна з них серйозна. Пацієнтам у стані імуносупресії не рекомендується вакцинація препаратами, що містять живі мікроорганізми. Налідиксова кислота разом з великими внутрішньовенними дозами мелфалану у дітей і підлітків може призвести до смерті внаслідок геморагічного запалення кишечника.
У дітей і підлітків, які отримували комбіновану схему з бусульфаном і мелфаланом, введення мелфалану раніше ніж через 24 години після останньої пероральної дози бусульфану сприяло появі ознак токсичності. У пацієнтів після трансплантації кісткового мозку, яким вводили великі дози мелфалану внутрішньовенно, а потім призначали циклоспорин для профілактики реакції трансплантат проти хазяїна, спостерігалися порушення функції нирок. Про всі лікарські засоби, які приймає пацієнт, слід повідомити лікаря заздалегідь.
Вагітність і грудне вигодовування
Призначення мелфалану вагітним за можливості уникають, особливо в I триместрі; у кожному випадку лікар зіставляє потенційну загрозу для плода з очікуваним лікувальним ефектом у матері. Досліджень тератогенної дії не проводилося, однак з огляду на встановлені мутагенні властивості та структурну схожість з відомими тератогенами препарат здатний спричиняти вроджені вади у нащадків пацієнтів. Якщо препарат отримує будь-хто з партнерів, необхідна надійна контрацепція. Годувати груддю під час лікування не можна.
Окремої розмови заслуговує фертильність. У жінок до настання менопаузи препарат пригнічує функцію яєчників, що у значної їх частини проявляється відсутністю менструацій. У дослідженнях на тваринах мелфалан несприятливо впливав на сперматогенез, тому у чоловіків можливе тимчасове або незворотне безпліддя: їм рекомендують не зачинати дітей під час лікування і протягом 6 місяців після його закінчення, а до початку терапії — обговорити з лікарем можливість збереження сперми.
Побічні дії
Сучасної клінічної документації, яка дозволила б точно оцінити частоту небажаних реакцій, у препарату немає, а сама частота залежить від показання, дози і від того, чи застосовується препарат у комбінації з іншими ліками. Найчастіша і найзначущіша реакція — пригнічення функції кісткового мозку з лейкопенією, тромбоцитопенією та анемією. Дуже часто відзначаються також нудота, блювання і гарячка: розлади з боку шлунка і кишечника виникають приблизно у 30% пацієнтів, які приймають стандартні дози всередину.
- дуже часто: пригнічення кровотворення, нудота, блювання, діарея, гарячка;
- дуже часто при великих дозах: випадіння волосся і запалення слизової оболонки порожнини рота;
- часто: випадіння волосся при стандартних дозах, підвищення концентрації сечовини в крові на ранньому етапі лікування у пацієнтів з ураженням нирок;
- рідко: гемолітична анемія;
- рідко: реакції підвищеної чутливості — кропив'янка, набряк, шкірний висип, анафілактичний шок, у поодиноких випадках із зупинкою серцевої діяльності;
- рідко: інтерстиційне захворювання легень і фіброз легень, у тому числі з летальним наслідком;
- рідко: порушення з боку печінки — від відхилень лабораторних показників до гепатиту і жовтяниці, а також плямисто-папульозний висип і свербіж шкіри;
- частота невідома: вторинний гострий мієлоїдний лейкоз і мієлодиспластичний синдром, азооспермія, відсутність менструацій, тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії.
Тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії клінічно значущі насамперед при поєднанні мелфалану з талідомідом і преднізоном або дексаметазоном і меншою мірою — при поєднанні з леналідомідом і преднізоном. Алергічні реакції частіше виникали при внутрішньовенному введенні препарату, на початку терапії або в її ході; запалення слизової оболонки порожнини рота при стандартних дозах відзначається рідко.
Передозування
Ранні ознаки гострого передозування при прийомі всередину — розлади з боку шлунка і кишечника: нудота, блювання і діарея. При передозуванні внутрішньовенної форми спостерігалася діарея, іноді з кров'ю. Головний токсичний наслідок проявляється пізніше: це пригнічення функції кісткового мозку, що веде до лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії.
Специфічного антидоту не існує. Показники крові контролюють аж до відновлення, але не менше 4 тижнів з моменту передозування. Проводять загальнозміцнювальне лікування, за потреби переливають кров або тромбоцити, а також розглядають питання про госпіталізацію, профілактичне призначення протиінфекційних засобів і застосування гематологічних факторів росту.
Як отримати рецепт на Alkeran® онлайн
Alkeran® — рецептурний цитотоксичний засіб, який застосовують під наглядом лікаря з досвідом протипухлинної терапії, тому і призначення, і продовження лікування завжди обговорюються на консультації.
Під час онлайн-консультації лікар оцінить результати аналізів крові, супутні захворювання та препарати, які приймає пацієнт, а за наявності показань оформить електронний рецепт, який можна використати в обраній аптеці.
