Alkeran®: состав и форма выпуска
Alkeran® выпускается в форме таблеток. Одна таблетка содержит 2 мг мелфалана — цитотоксического действующего вещества. Такая дозировка позволяет точно подобрать суточное количество препарата, которое рассчитывают по массе тела пациента и делят на несколько приёмов.
Помимо действующего вещества таблетка содержит вспомогательные вещества, и повышенная чувствительность к любому из них исключает применение препарата. Мелфалан — активно действующее цитотоксическое средство, поэтому лечение проводят исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт применения препаратов этой группы.
Как действует Alkeran®
Мелфалан представляет собой двухфункциональное алкилирующее соединение. Каждая из двух бис-2-хлорэтильных групп образует промежуточное карбониевое соединение, и именно эти промежуточные продукты обеспечивают алкилирование: они ковалентно связываются с атомом азота в положении 7 молекулы гуанина, входящей в состав ДНК.
Результатом становятся поперечные связи между двумя цепями ДНК. Сшитые цепи не могут разойтись, и деление клетки становится невозможным — на этом и построен противоопухолевый эффект препарата. Этим же объясняется его главное нежелательное действие: наиболее уязвимы быстро делящиеся клетки, в первую очередь клетки костного мозга, поэтому угнетение кроветворения сопровождает лечение закономерно.
Показания к применению
Препарат показан для лечения множественной миеломы. Это единственное показание, и назначают его в рамках специализированной противоопухолевой терапии, а не как средство для облегчения отдельных симптомов.
Схему лечения выбирает врач. Препарат применяют как отдельно, так и в сочетании с преднизоном, а также в комбинациях с леналидомидом и преднизоном либо с талидомидом и преднизоном или дексаметазоном. Считается, что применение вместе с преднизоном может быть эффективнее, чем применение одного лишь мелфалана.
Способ применения и дозировка
Схем лечения множественной миеломы существует много, поэтому подробные указания врач берёт из специализированной научной литературы. Типичная схема приёма внутрь — 0,15 мг на килограмм массы тела в сутки, разделённые на несколько приёмов, в течение 4 дней; курс повторяют каждые 6 недель. Лечение обоими препаратами, мелфаланом и преднизоном, обычно проводят с перерывами, а продолжение терапии дольше года у пациентов, отвечающих на лечение, лучших результатов не давало. Пожилым препарат назначают в обычных дозах, специальных данных для этой возрастной группы нет; детям он в обычном диапазоне доз показан крайне редко, поэтому подробных рекомендаций по дозированию для них не существует.
Контроль анализов и подбор дозы
Поскольку препарат угнетает функцию костного мозга, во время лечения часто контролируют показатели общего анализа крови и при необходимости меняют дозу. Всасывание препарата при приёме внутрь непостоянно, поэтому для достижения потенциально терапевтической концентрации в плазме дозу иногда осторожно повышают — вплоть до появления признаков угнетения костного мозга. При нарушении функции почек клиренс мелфалана может снижаться: имеющиеся фармакокинетические данные не требуют обязательного уменьшения дозы, но начальную дозу разумно уменьшить, пока не станет понятна переносимость.
Профилактика тромбоэмболических осложнений
Профилактику тромбозов проводят как минимум в течение первых 5 месяцев лечения, особенно при дополнительных факторах риска; решение о конкретных мерах принимают после тщательной оценки этих факторов у каждого пациента. Если тромбоэмболическое осложнение всё же развилось, препарат отменяют и начинают стандартную противосвёртывающую терапию. После стабилизации состояния и лечения осложнений врач заново оценивает соотношение пользы и риска и может возобновить приём мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном либо талидомидом и преднизоном или дексаметазоном в исходной дозе, при этом противосвёртывающее лечение продолжают на протяжении всего курса.
Противопоказания
Формальных противопоказаний у препарата два. Первое — повышенная чувствительность к мелфалану или любому вспомогательному веществу. Второе — период грудного вскармливания: кормить ребёнка грудью во время лечения нельзя.
Немногочисленность противопоказаний не означает, что препарат безопасен. Основные ограничения сформулированы как меры предосторожности: обязательное наблюдение опытного врача, регулярный контроль показателей крови, отказ от живых вакцин и надёжная контрацепция. Все эти условия обсуждают с врачом до начала лечения.
Особые указания и меры предосторожности
Главный объект контроля во время лечения — кроветворение. Мелфалан сильно подавляет функцию костного мозга, поэтому показатели крови проверяют строго и регулярно: это позволяет не допустить чрезмерной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга. Число клеток крови может снижаться и после прекращения лечения, поэтому при первых признаках выраженного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов терапию временно прерывают. Особая осторожность нужна тем, кто недавно получал лучевую терапию или химиотерапию: токсическое действие на костный мозг может усилиться.
У животных мелфалан проявил мутагенные свойства, а у получавших его пациентов выявляли хромосомные аберрации. Сообщалось, что препарат способен вызывать лейкоз, особенно у пожилых пациентов после длительной комбинированной терапии и облучения; сравнительное исследование у больных раком яичника показало, что алкилирующие соединения, включая мелфалан, значимо увеличивают частоту острого лейкоза. Поэтому до начала лечения риск вторичного острого миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов сопоставляют с ожидаемой пользой — тем более что комбинации с талидомидом или леналидомидом и преднизоном этот риск повышают, — а до, во время и после терапии врач регулярно обследует пациента, чтобы вовремя выявить новообразование. Важно учитывать и следующее:
- живые вакцины при иммуносупрессии не применяют: они могут вызвать инфекцию;
- при нарушении функции почек клиренс мелфалана снижается, а уремия дополнительно угнетает костный мозг — может понадобиться уменьшение дозы и пристальное наблюдение;
- комбинированные пероральные контрацептивы пациенткам с множественной миеломой не рекомендуются из-за повышенного риска венозной тромбоэмболической болезни;
- если женщина принимает такие контрацептивы, ей следует перейти на другой надёжный метод, например на таблетки, содержащие только прогестаген;
- после отмены комбинированного контрацептива повышенный риск тромбоза сохраняется ещё 4–6 недель;
- влияние препарата на способность управлять транспортом и работать с механизмами не изучалось.
Лекарственные взаимодействия
Описанных взаимодействий немного, но каждое из них серьёзно. Пациентам в состоянии иммуносупрессии не рекомендуется вакцинация препаратами, содержащими живые микроорганизмы. Налидиксовая кислота вместе с большими внутривенными дозами мелфалана у детей и подростков может привести к смерти вследствие геморрагического воспаления кишечника.
У детей и подростков, получавших комбинированную схему с бусульфаном и мелфаланом, введение мелфалана раньше чем через 24 часа после последней пероральной дозы бусульфана способствовало появлению признаков токсичности. У пациентов после трансплантации костного мозга, которым вводили большие дозы мелфалана внутривенно, а затем назначали циклоспорин для профилактики реакции трансплантат против хозяина, наблюдались нарушения функции почек. Обо всех принимаемых лекарствах следует сообщить врачу заранее.
Беременность и грудное вскармливание
Назначения мелфалана беременным по возможности избегают, особенно в I триместре; в каждом случае врач сопоставляет потенциальную угрозу для плода с ожидаемым лечебным эффектом у матери. Исследований тератогенного действия не проводилось, однако с учётом установленных мутагенных свойств и структурного сходства с известными тератогенами препарат способен вызывать врождённые пороки у потомства пациентов. Если препарат получает любой из партнёров, необходима надёжная контрацепция. Кормить грудью во время лечения нельзя.
Отдельного разговора заслуживает фертильность. У женщин до наступления менопаузы препарат подавляет функцию яичников, что у значительной их части проявляется отсутствием менструаций. В исследованиях на животных мелфалан неблагоприятно влиял на сперматогенез, поэтому у мужчин возможно временное или необратимое бесплодие: им рекомендуют не зачинать детей во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания, а до начала терапии — обсудить с врачом возможность сохранения спермы.
Побочные действия
Современной клинической документации, которая позволила бы точно оценить частоту нежелательных реакций, у препарата нет, а сама частота зависит от показания, дозы и от того, применяется ли препарат в комбинации с другими лекарствами. Самая частая и самая значимая реакция — угнетение функции костного мозга с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Очень часто отмечаются также тошнота, рвота и лихорадка: расстройства со стороны желудка и кишечника возникают примерно у 30% пациентов, принимающих стандартные дозы внутрь.
- очень часто: угнетение кроветворения, тошнота, рвота, диарея, лихорадка;
- очень часто при больших дозах: выпадение волос и воспаление слизистой оболочки полости рта;
- часто: выпадение волос при стандартных дозах, повышение концентрации мочевины в крови на раннем этапе лечения у пациентов с поражением почек;
- редко: гемолитическая анемия;
- редко: реакции повышенной чувствительности — крапивница, отёк, кожная сыпь, анафилактический шок, в единичных случаях с остановкой сердечной деятельности;
- редко: интерстициальное заболевание лёгких и фиброз лёгких, в том числе с летальным исходом;
- редко: нарушения со стороны печени — от отклонений лабораторных показателей до гепатита и желтухи, а также пятнисто-папулёзная сыпь и зуд кожи;
- частота неизвестна: вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром, азооспермия, отсутствие менструаций, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии.
Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии клинически значимы прежде всего при сочетании мелфалана с талидомидом и преднизоном или дексаметазоном и в меньшей степени — при сочетании с леналидомидом и преднизоном. Аллергические реакции чаще возникали при внутривенном введении препарата, в начале терапии или в её ходе; воспаление слизистой оболочки полости рта при стандартных дозах отмечается редко.
Передозировка
Ранние признаки острой передозировки при приёме внутрь — расстройства со стороны желудка и кишечника: тошнота, рвота и диарея. При передозировке внутривенной формы наблюдалась диарея, иногда с кровью. Главное токсическое последствие проявляется позже: это угнетение функции костного мозга, ведущее к лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Специфического антидота не существует. Показатели крови контролируют вплоть до восстановления, но не менее 4 недель с момента передозировки. Проводят общеукрепляющее лечение, при необходимости переливают кровь или тромбоциты, а также рассматривают вопрос о госпитализации, профилактическом назначении противоинфекционных средств и применении гематологических факторов роста.
Как получить рецепт на Alkeran® онлайн
Alkeran® — рецептурное цитотоксическое средство, которое применяют под наблюдением врача с опытом противоопухолевой терапии, поэтому и назначение, и продолжение лечения всегда обсуждаются на консультации.
Во время онлайн-консультации врач оценит результаты анализов крови, сопутствующие заболевания и принимаемые препараты, а при наличии показаний оформит электронный рецепт, который можно использовать в выбранной аптеке.
