Ammonaps: состав и форма выпуска
Действующее вещество препарата — фенилбутират натрия. Одна таблетка содержит 500 мг фенилбутирата натрия. Кроме таблеток, выпускается гранулят: 1 г гранулята содержит 940 мг фенилбутирата натрия. Такое разнообразие форм связано с тем, что препарат применяют у пациентов любого возраста, включая детей грудного возраста.
Таблетки предназначены взрослым и детям, способным их проглотить. Гранулят предназначен детям грудного возраста, детям, которые не могут проглотить таблетку, а также пациентам с нарушениями глотания; его можно вводить и через гастростому или желудочный зонд. Обе формы содержат заметное количество натрия: одна таблетка — 62 мг, то есть 2,7 ммоль, а гранулят — 124 мг, то есть 5,4 ммоль натрия на 1 г фенилбутирата натрия. В пересчёте на максимальную суточную дозу 20 г это 2,5 г, или 108 ммоль натрия.
Как действует Ammonaps
Фенилбутират натрия — это пролекарство, которое в организме быстро превращается в фенилацетат. Именно фенилацетат метаболически активен: он связывается с глутамином путём ацетилирования, образуя фенилацетилглутамин, который затем выводится почками. С молярной точки зрения фенилацетилглутамин сопоставим с мочевиной — каждое из этих соединений содержит два моля азота, — и потому служит альтернативным переносчиком для выведения избытка азота из организма.
Этот обходной путь и составляет суть лечения при нарушениях цикла мочевины, когда собственный механизм обезвреживания азота работает не полностью. По результатам исследований выведения фенилацетилглутамина у таких пациентов подсчитано, что на каждый грамм введённого фенилбутирата натрия приходится от 0,12 до 0,15 г азота, выведенного в составе фенилацетилглутамина. В итоге препарат снижает повышенные концентрации аммиака и глутамина в плазме крови. Ранняя постановка диагноза и немедленное начало лечения важны: от этого зависят выживаемость и клинические результаты.
Показания к применению
Препарат показан в качестве вспомогательного средства при длительной терапии нарушений цикла мочевины, в том числе при недостаточности карбамоилфосфатсинтетазы, орнитинкарбамоилтрансферазы и аргининосукцинатсинтетазы. Он не заменяет диету и остальные элементы лечения, а дополняет их, помогая выводить избыток азота.
Его назначают всем пациентам, у которых заболевание проявилось в неонатальном периоде, — это полная недостаточность ферментов, дающая о себе знать в первые 28 дней жизни. Показан препарат и пациентам с более поздним началом заболевания, то есть с частичной недостаточностью ферментов, проявившейся после первого месяца жизни, если в анамнезе была гипераммониемическая энцефалопатия.
Способ применения и дозировка
Лечение должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт терапии нарушений цикла мочевины. Суточную дозу подбирают индивидуально, учитывая переносимость белка конкретным пациентом и то количество белка в рационе, которое необходимо ему для нормального роста и развития.
| Группа пациентов | Обычная суммарная суточная доза фенилбутирата натрия |
|---|---|
| Дети грудного возраста и дети с массой тела менее 20 кг | 450–600 мг на кг массы тела в сутки |
| Дети с массой тела более 20 кг, подростки и взрослые | 9,9–13,0 г на м² поверхности тела в сутки |
| Верхняя граница изученных доз | безопасность и эффективность доз выше 20 г в сутки, то есть 40 таблеток, не установлены |
Как принимать препарат
Суммарную суточную дозу делят на равные части и принимают во время каждого приёма пищи — например, три раза в сутки, а у маленьких детей гранулят дают от четырёх до шести раз в сутки. Таблетки запивают большим количеством воды. Гранулят перед приёмом внутрь смешивают с плотной пищей, например с картофельным пюре или яблочным пюре, либо с жидкостью — водой, яблочным или апельсиновым соком, готовым детским питанием без белка. К упаковке приложены три мерные ложки, отмеряющие 1,2 г, 3,3 г и 9,7 г фенилбутирата натрия, а флакон перед использованием следует слегка встряхнуть.
Диета и лабораторный контроль
Препарат применяют вместе с диетой, ограничивающей поступление белка, а в отдельных случаях — с добавлением незаменимых аминокислот и карнитина. При недостаточности карбамоилфосфатсинтетазы или орнитинкарбамоилтрансферазы, выявленной в неонатальном периоде, требуется дополнительный приём цитруллина и аргинина в количестве 0,17 г на кг массы тела в сутки или 3,8 г на м² поверхности тела в сутки. При недостаточности аргининосукцинатсинтетазы требуется аргинин в дозе 0,4–0,7 г на кг массы тела в сутки или 8,8–15,4 г на м² в сутки. Если рекомендовано дополнительное поступление калорий, используют продукт, не содержащий белка. В ходе лечения контролируют концентрации аммиака, аргинина, незаменимых аминокислот, особенно с разветвлённой цепью, а также карнитина и белков плазмы: все они должны оставаться в норме, а концентрация глутамина в плазме — быть ниже 1000 мкмоль/л.
Противопоказания
Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, а также при известной повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Запрет на применение при беременности не формален: в экспериментах на животных выявлено токсическое влияние на репродукцию, в том числе на развитие зародыша и плода. Поэтому женщины детородного возраста, получающие препарат, должны применять эффективные методы контрацепции.
Особые указания и меры предосторожности
Таблетки не следует применять у пациентов с дисфагией, то есть с затруднённым глотанием: если таблетка задержится и не пройдёт быстро в желудок, возможно образование язв пищевода. Детям, которые не в состоянии проглотить таблетку, рекомендуется гранулят. Важно и содержание натрия в обеих формах, поэтому осторожность необходима пациентам с застойной сердечной недостаточностью, с тяжёлой почечной недостаточностью и при состояниях, сопровождающихся задержкой натрия и отёками.
- осторожность при недостаточности печени или почек — эти органы участвуют в метаболизме и выведении фенилбутирата натрия;
- контроль концентрации калия в сыворотке крови, поскольку выведение фенилацетилглутамина почками может сопровождаться потерей калия с мочой;
- готовность к тому, что острая гипераммониемическая энцефалопатия может развиться у многих пациентов и на фоне лечения;
- препарат не предназначен для лечения острой гипераммониемии — это неотложное состояние, требующее немедленной медицинской помощи;
- влияние препарата на способность управлять транспортом и работать с механизмами не изучалось.
Приведённые ограничения не означают, что лечение следует прерывать самостоятельно. Любое изменение дозы, переход с таблеток на гранулят и коррекцию сопутствующей терапии проводит врач, наблюдающий пациента.
Лекарственные взаимодействия
Одновременный приём пробенецида может влиять на выведение почками конъюгированного метаболита фенилбутирата натрия. Опубликованы сообщения о гипераммониемии, вызванной галоперидолом и вальпроевой кислотой, — то есть эти препараты способны действовать в направлении, противоположном цели лечения.
Кортикостероиды могут вызывать распад структурных белков и тем самым повышать концентрацию аммиака в плазме крови. При применении всех перечисленных средств рекомендуется чаще контролировать концентрацию аммиака в плазме, а о начале приёма любого нового препарата следует сообщать лечащему врачу.
Беременность и грудное вскармливание
Безопасность применения препарата при беременности не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое влияние на репродукцию — воздействие на развитие зародыша и плода. У крыс, подвергшихся во внутриутробном периоде действию фенилацетата, активного метаболита фенилбутирата, обнаружены изменения пирамидных клеток коры: дендриты были длиннее и тоньше обычного, а количество их уменьшено. Значение этих данных для беременных женщин неизвестно, поэтому применение препарата при беременности противопоказано, а женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию.
При подкожном введении больших доз фенилацетата, от 190 до 474 мг на кг массы тела, молодым крысам наблюдались замедление роста, гибель нейронов и уменьшение миелина в центральной нервной системе; созревание синапсов головного мозга замедлялось, а число функционирующих нервных окончаний уменьшалось, что нарушало развитие мозга. Выделяется ли фенилацетат в грудное молоко у человека, не установлено, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания также противопоказано.
Побочные действия
В клинических исследованиях по меньшей мере одно нежелательное явление возникло у 56% пациентов, при этом 78% таких случаев расценены как не связанные с препаратом. Нежелательные реакции касались главным образом репродуктивной системы и желудочно-кишечного тракта.
- очень часто: отсутствие менструаций, нерегулярные менструации;
- часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз;
- часто: метаболический ацидоз, алкалоз, снижение аппетита, отёки;
- часто: депрессия, раздражительность, обмороки, головная боль;
- часто: боль в животе, рвота, тошнота, запор, нарушение вкуса;
- часто: сыпь, необычный запах кожи, почечный канальцевый ацидоз;
- нечасто: апластическая анемия, кровоподтёки, аритмия;
- нечасто: панкреатит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, кровотечение из прямой кишки.
В анализах часто отмечали снижение концентрации калия, альбумина, общего белка и фосфатов, повышение активности щелочной фосфатазы и аминотрансфераз, повышение концентрации билирубина, мочевой кислоты, хлоридов, фосфатов и натрия, а также увеличение массы тела. Описан случай вероятной токсической реакции на препарат в дозе 450 мг на кг в сутки у 18-летней пациентки, страдавшей отсутствием аппетита: у неё развились метаболическая энцефалопатия с лактат-ацидозом, апластическая анемия, периферическая нейропатия и панкреатит. После снижения дозы состояние улучшилось, за исключением повторных эпизодов панкреатита, которые в итоге стали причиной прекращения терапии.
Передозировка
Известен один случай передозировки: пятимесячному ребёнку случайно ввели 10 г препарата, то есть 1370 мг на кг массы тела. У него развились диарея, раздражительность и метаболический ацидоз с гипокалиемией. Симптомы прошли в течение 48 часов на фоне симптоматического лечения.
Эти проявления связаны с накоплением фенилацетата, который при внутривенном введении в дозах до 400 мг на кг массы тела в сутки обладает дозозависимым нейротоксическим действием. Симптомы нейротоксичности — прежде всего сонливость, утомляемость и головокружение; реже отмечались нарушения сознания, головная боль, нарушения вкуса и слуха, дезориентация, расстройства памяти и усиление уже имеющейся нейропатии. При передозировке лечение прекращают и проводят поддерживающую терапию; может потребоваться гемодиализ или перитонеальный диализ.
Как получить рецепт на Ammonaps онлайн
Ammonaps отпускается по рецепту, а лечение нарушений цикла мочевины ведёт врач, имеющий опыт работы с этими заболеваниями: дозу рассчитывают по массе или площади поверхности тела и сопровождают диетой с ограничением белка и регулярными анализами. На онлайн-консультации врач уточнит диагноз, форму заболевания, текущую схему лечения и результаты лабораторного контроля. При наличии показаний он выписывает электронный рецепт, который можно использовать в выбранной аптеке.
