Abiraterone Sandoz: состав и форма выпуска
Препарат выпускается в таблетках двух дозировок: одна таблетка содержит либо 500 мг, либо 1000 мг абиратерона ацетата. Наличие двух дозировок удобно тем, что стандартную суточную дозу можно принять как двумя таблетками по 500 мг, так и одной таблеткой 1000 мг.
В составе присутствует лактоза, поэтому препарат не следует применять при редкой наследственной непереносимости галактозы, дефиците лактазы типа Лаппа или синдроме мальабсорбции глюкозы и галактозы. Количество препарата, соответствующее четырём таблеткам, содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия — это учитывают пациенты на диете с ограничением соли.
Как действует Abiraterone Sandoz
Действующее вещество попадает в организм в виде абиратерона ацетата и превращается в абиратерон — ингибитор биосинтеза андрогенов. Абиратерон избирательно подавляет фермент CYP17, который обладает активностью 17α-гидроксилазы и C17,20-лиазы и превращает прегненолон и прогестерон в предшественники тестостерона — ДГЭА и андростендион. Этот фермент работает в трёх зонах синтеза андрогенов: в яичках, надпочечниках и в опухолевой ткани предстательной железы.
Опухоль простаты, чувствительная к андрогенам, отвечает на снижение их концентрации, и потому гормональная терапия составляет основу лечения. Однако агонисты ЛГРГ и орхиэктомия подавляют выработку андрогенов только в яичках, не влияя на надпочечники и на саму опухоль. Абиратерон дополняет андрогенную депривацию: применяемый с агонистами ЛГРГ или после орхиэктомии, он снижает уровень тестостерона в плазме до неопределяемых коммерческими тестами значений. Одновременно подавление CYP17 повышает выработку минералокортикоидов надпочечниками — с этим связана часть нежелательных эффектов терапии.
Показания к применению
Препарат назначают взрослым мужчинам и всегда в комбинации с преднизоном или преднизолоном. Первая клиническая ситуация — впервые диагностированный гормоночувствительный рак предстательной железы высокого риска с метастазами (mHSPC), где абиратерон применяют вместе с терапией андрогенной депривации.
Две другие ситуации относятся к метастатическому кастрационно-резистентному раку предстательной железы (mCRPC): мужчины без симптомов либо с симптомами небольшой выраженности после неудачи андрогенной депривации, когда химиотерапия клинически ещё не показана, и мужчины, у которых заболевание прогрессирует во время или после химиотерапии, содержащей доцетаксел.
Способ применения и дозировка
Препарат должен рекомендовать врач соответствующей специализации. Рекомендованная доза составляет 1000 мг один раз в сутки за один приём — её набирают либо двумя таблетками по 500 мг, либо одной таблеткой 1000 мг. К абиратерону обязательно добавляют кортикостероид, а пациентам, не перенёсшим хирургическую кастрацию, продолжают фармакологическую кастрацию аналогами гонадолиберина (ЛГРГ).
| Показание | Abiraterone Sandoz | Преднизон или преднизолон |
|---|---|---|
| mHSPC | 1000 мг один раз в сутки | 5 мг в сутки |
| mCRPC | 1000 мг один раз в сутки | 10 мг в сутки |
| Уменьшенная доза после эпизода гепатотоксичности | 500 мг один раз в сутки — одна таблетка 500 мг или половина таблетки 1000 мг | без изменений |
Таблетки глотают целиком и запивают водой, принимая их не менее чем за 1 час до еды или не ранее чем через 2 часа после еды: совместный приём с пищей увеличивает общее воздействие абиратерона на организм. Пропущенную суточную дозу препарата и кортикостероида не компенсируют, а на следующий день возвращаются к обычной дозе.
Контроль во время лечения и коррекция при токсичности
Активность аминотрансфераз в сыворотке определяют до начала терапии, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, далее ежемесячно. Артериальное давление, калий сыворотки и задержку жидкости оценивают раз в месяц, а у пациентов со значимым риском застойной сердечной недостаточности — каждые 2 недели первые 3 месяца, затем ежемесячно. При гипокалиемии уровень калия удерживают не ниже 4,0 ммоль/л. Токсичность 3 степени и выше, включая гипертензию, гипокалиемию и отёки, требует приостановки лечения до снижения выраженности симптомов до 1 степени или исходных значений. Повышение АлАТ или АсАТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы означает немедленную остановку приёма; после возврата печёночных проб к исходным значениям терапию продолжают в дозе 500 мг в сутки с контролем аминотрансфераз не реже одного раза в 2 недели на протяжении 3 месяцев. Повторная гепатотоксичность на этой дозе служит основанием для прекращения лечения, а повышение показателей более чем в 20 раз выше нормы — для окончательной отмены без возобновления.
Нарушения функции печени и почек
Лёгкое нарушение функции печени (класс A по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требует. При среднетяжёлом нарушении (класс B) однократный приём 1000 мг увеличивает общее воздействие абиратерона примерно в 4 раза, данных о многократных дозах нет, поэтому рекомендаций по дозе не существует, а само применение оправдано только при явном перевесе пользы над риском. При тяжёлом нарушении функции печени препарат не применяют. При почечной недостаточности доза не меняется, но при тяжёлой её степени клинических данных нет и требуется осторожность. У детей и подростков препарат не используется.
Противопоказания
Терапию не начинают при повышенной чувствительности к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов, а также при тяжёлом нарушении функции печени класса C по Чайлд-Пью. Женщинам, которые беременны или вероятно могут быть беременны, препарат противопоказан.
Инструкция называет противопоказанием и определённую комбинацию: Abiraterone Sandoz с преднизоном или преднизолоном нельзя применять вместе с радием-223 (Ra-223).
Особые указания и меры предосторожности
Механизм действия препарата напрямую порождает три типичные проблемы — артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости: подавление CYP17 повышает уровень минералокортикоидов. Обязательный кортикостероид уменьшает секрецию адренокортикотропного гормона и тем самым снижает частоту и выраженность этих реакций. Перед началом лечения давление, уровень калия и задержку жидкости корректируют, сердечную недостаточность компенсируют, а при значимом риске застойной сердечной недостаточности — например при ней в анамнезе, неконтролируемой гипертензии или ишемической болезни сердца — рассматривают эхокардиографию.
Пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже 50%, тяжёлой или нестабильной стенокардией, недавним инфарктом миокарда, артериальными тромботическими событиями в предшествующие 6 месяцев и сердечной недостаточностью высоких функциональных классов по NYHA в исследования 3 фазы не включали, поэтому безопасность препарата у них не установлена. Осторожность нужна при сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе, при приёме сердечных гликозидов и при тяжёлом нарушении функции почек; при существенном ухудшении работы сердца рассматривают отмену терапии.
- при отмене преднизона или преднизолона следят за симптомами надпочечниковой недостаточности, а при продолжении абиратерона — за признаками избытка минералокортикоидов;
- перед ожидаемым исключительным стрессом, во время него и после дозу кортикостероида может потребоваться увеличить;
- глюкокортикостероиды усиливают гипергликемию, поэтому при сахарном диабете глюкозу крови проверяют часто;
- у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком возможны снижение плотности костей, анемия и нарушения половой функции;
- сообщалось о миопатии, в отдельных случаях о рабдомиолизе с почечной недостаточностью, преимущественно в первый месяц лечения;
- после выхода препарата на рынок отмечены редкие случаи острой печёночной недостаточности и молниеносного гепатита, некоторые с летальным исходом;
- безопасность и эффективность совместного применения с цитотоксической химиотерапией не установлены;
- препарат не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортом и работать с механизмами.
Лекарственные взаимодействия
Начать стоит с пищи: она значительно усиливает всасывание абиратерона ацетата, а безопасность и эффективность приёма вместе с едой не изучены, поэтому такой приём запрещён. Сильные индукторы CYP3A4, напротив, ослабляют действие препарата — у здоровых добровольцев рифампицин в дозе 600 мг в сутки на протяжении 6 дней снижал среднее AUC абиратерона в плазме на 55%. Во время терапии избегают фенитоина, карбамазепина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала и зверобоя продырявленного, если нет альтернативного лечения. Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, на фармакокинетику абиратерона клинически значимо не влиял.
Абиратерон, в свою очередь, ингибирует печёночные ферменты CYP2D6 и CYP2C8. Общее воздействие декстрометорфана при совместном приёме увеличивалось примерно в 2,9 раза, поэтому осторожность необходима с препаратами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, особенно с узким терапевтическим индексом: метопрололом, пропранололом, дезипрамином, венлафаксином, галоперидолом, рисперидоном, пропафеноном, флекаинидом, а также кодеином, оксикодоном и трамадолом, которым CYP2D6 нужен для образования обезболивающих метаболитов. AUC пиоглитазона, субстрата CYP2C8, возрастало на 46%. Поскольку андрогенная депривация может удлинять интервал QT, требуется осторожность с антиаритмиками классов IA и III, метадоном, моксифлоксацином и антипсихотическими препаратами, а спиронолактон, связывающийся с андрогенным рецептором и способный повышать уровень ПСА, не рекомендуется вовсе.
Беременность и грудное вскармливание
Abiraterone Sandoz у женщин не применяется. Данных о применении при беременности нет, женщинам детородного возраста препарат не назначают, беременным и тем, кто может забеременеть, он противопоказан, а исследования на животных выявили вредное влияние на репродуктивную функцию.
Правила контрацепции касаются пациента-мужчины. Поскольку неизвестно, обнаруживаются ли абиратерон и его метаболиты в сперме, при половых контактах с беременной женщиной необходим презерватив, а при половой активности с женщиной детородного возраста — презерватив в сочетании с другим эффективным методом контрацепции. У крыс обоих полов абиратерон влиял на фертильность, но эти эффекты были полностью преходящими.
Побочные действия
Не менее чем у 10% пациентов в объединённом анализе исследований 3 фазы регистрировали периферические отёки, гипокалиемию, артериальную гипертензию, инфекции мочевыводящих путей и повышение активности АлАТ и/или АсАТ. Клинически наиболее важными названы заболевания сердца, гепатотоксичность, переломы и аллергический альвеолит. Ожидаемые минералокортикоидные реакции встречались чаще, чем на плацебо: гипокалиемия у 18% против 8%, артериальная гипертензия у 22% против 16%, отёки у 23% против 17%; обычно их удавалось контролировать, а сопутствующий кортикостероид уменьшал их частоту и тяжесть.
- очень часто: инфекции мочевыводящих путей, гипокалиемия, артериальная гипертензия, диарея, периферические отёки, повышение АлАТ и АсАТ;
- часто: сепсис, сердечная недостаточность, стенокардия, мерцательная аритмия, тахикардия, гипертриглицеридемия, диспепсия, сыпь, гематурия, переломы;
- нечасто: надпочечниковая недостаточность, другие аритмии, миопатия, рабдомиолиз;
- редко: аллергический альвеолит, молниеносный гепатит, острая печёночная недостаточность;
- частота неизвестна: анафилактические реакции, инфаркт миокарда, удлинение интервала QT.
Среди сердечно-сосудистых событий чаще, чем на плацебо, отмечались мерцательная аритмия (2,6% против 2,0%), тахикардия (1,9% против 1,0%), стенокардия (1,7% против 0,8%) и сердечная недостаточность (0,7% против 0,2%). Гепатотоксичность 3-4 степени наблюдалась примерно у 6% пациентов, обычно в первые 3 месяца лечения, и приводила к отказу от терапии у 1,1% пациентов против 0,6% на плацебо; случаев смерти из-за неё не зарегистрировано, а механизм её развития остаётся неизвестным. Частота и тяжесть нежелательных реакций были выше у мужчин 75 лет и старше и при исходном функциональном статусе ECOG 2.
Передозировка
Данные о передозировке абиратерона ацетата у людей ограничены, специфического антидота не существует. В такой ситуации приём препарата прекращают и назначают общее поддерживающее лечение.
Наблюдение сосредоточено на сердце и водно-электролитном балансе: оценивают сердечную деятельность на предмет нарушений ритма, уровень калия и признаки задержки жидкости. Также необходимо проверить функцию печени.
Как получить рецепт на Abiraterone Sandoz онлайн
Abiraterone Sandoz отпускается по рецепту, и рекомендовать его должен врач соответствующей специализации: нужно выбрать дозировку таблеток, подобрать дозу сопутствующего кортикостероида и составить план контроля печёночных проб, давления и калия.
Онлайн-консультация позволяет обсудить назначение или продолжение терапии дистанционно. При подтверждённых показаниях врач оформляет электронный рецепт, по которому препарат можно получить в аптеке.
